来源博药 | 作者四月的雨
公开数据显示，2021年美国外用制剂市场规模达到102亿美元，我国同期为275亿元。据Research and Markets研究数据显示，2019年全球透皮贴剂市场规模约为86.7亿美元，到了2026年将增至106.7亿美元。
由此可见，外用制剂市场需求广阔，并且呈逐年上升趋势，那么外用制剂到底有何优势使得市场逐年增长？
优势凸显，企业争相布局
皮肤外用药物是一类通过皮肤而作用于局部或全身的一种制剂，其剂型主要有膏剂、贴剂以及凝胶剂等。相比于传统口服药物，皮肤外用制剂具有以下几点优势：
（1）首先外用药物由于不经过胃肠道，所以相比于口服类药物，可避免药物在胃肠道中的首过效应；
（2）皮肤外用药物可减少血药浓度波峰以及波谷的变化，从而降低药物的副作用；
（3）皮肤外用制剂可直接用于患病部位，减少给药次数；
（4）皮肤外用制剂患者依从性高，使用过程中如发生不良反应，可立刻中断给药。
综合以上几点优势，使得皮肤外用制剂可以有效地提高患者的依从性，例如使用方便、可减少服药频率以及减轻副作用强度等，这也是患者越来越推崇皮肤外用制剂的根本原因。而由于患者的青睐，也使得众多企业争相布局皮肤外用制剂领域，并为企业带来可观的收益。
以九典制药为例，据其2022年报数据显示，其独家品种洛索洛芬钠凝胶贴膏2022年营收超13亿元。
2023年05月26日，河南羚锐制药提交了莫匹罗星软膏的上市申请。该品种2022年累计销售额超过7亿元，并且近年来该品种的销售额在迅速增长，如若获批上市，也将为河南羚锐制药带来可观的收益。
然而皮肤外用制剂领域的布局并不是一帆风顺，一不小心可能就折戟沉沙。以氟比洛芬凝胶贴膏为例，就有多家企业上市申请受挫。
处方复杂多样，开发壁垒高
“硬币”的两面，是开发难度的攻关
那么是何原因导致产品上市申请受挫？追其原因还是皮肤外用制剂开发难度大，导致产品质量与参比制剂有一定差距。
据公开资料显示，皮肤外用制剂若想起效，一般需要经过以下几个过程：
◆ 药物成功释放；
◆ 药物到达作用靶点；
◆ 药物起效；
◆ 药物在体内维持一定的浓度，发挥稳定疗效。
单说上述的前两个过程，就涉及了药物如何释放进入皮肤组织，并且还要控制好释放速率，不少企业都在此过程受挫。
此外皮肤外用制剂处方组成复杂多样，处方可由油相、水相、表面活性剂、助表面活性剂以及透皮吸收促进剂等多种成分组成，而每个成分以及工艺参数的变动都可能对药物的吸收以及药效产生影响。
所以从组成来看，皮肤外用制剂相比于口服固体制剂以及注射剂更复杂，并且其热力学是不稳定的，其内部的结构与性能会不断地发生着改变，而这些细微的改变会对药物的临床效果产生很大的影响。解决此问题的方法无非就是做到与参比制剂尽可能一致，这就涉及到了对制剂的质量研究。
关键质量属性多种多样，研发难度激增
2021年3月16日，CDE发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》指导原则，该指导原则虽然针对仿制药出台的，但是新药研发也可以借助该指导原则了解相关的质量研究内容。
（1）处方研究
如若是仿制药，应参照参比制剂，一般要求仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致。如若是新药自然可以根据实际需求选择辅料。但是应该注意以下内容：
注意辅料对皮肤透过作用的影响，如表面活性剂对皮肤角质层细胞通透性的影响。同时还要考虑处方中添加透皮吸收促进剂、抑菌剂、稳定剂和抗氧剂的合理性和必要性，如确实需要加入，应提供相应资料确保安全性以及有效性。
（2）工艺研究
对于工艺研究部分，由于生产工艺对产品质量影响较大，该指导原则建议参考ICH Q8、ICH Q9 相关要求，对影响关键质量属性的工艺步骤及参数进行充分的研究。
（3）质量研究
皮肤外用制剂的关键质量属性一般包括但不限于以下项目：如外观、晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌（用于烧伤（除轻度I°或II°外）或严重创伤的无菌制剂）以及体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）等。
而解决完上述的难题后，终将要面对放大生产这一环节，无数企业在这一环节都吃遍了苦头。那么皮肤外用制剂放大生产都难在哪几个方面？
放大生产参数影响大，设备要求高
工艺转移难：皮肤外用制剂属于复杂制剂，而复杂制剂放大的第一个难点就是工艺参数的变化对产品的质量具有较大的影响。而放大生产之前，不可避免地会进行工艺转移，此时一般都会进行一些参数的调整。但是由于皮肤外用制剂的工艺参数变化对产品质量影响较大，所以我们小试阶段应详尽各参数对产品的影响，同时确定一个尽可能安全的参数范围。
设备要求高：一台设备好不好，其实主要看的是它的精确程度，究其根本原因是精确度高，制备出的产品质量更优秀，批间平行性更好。而皮肤外用制剂由于对参数控制精度要求高，所以对设备的控制精度要求也高，在皮肤外用制剂的开发过程中，设备是决定该药物成功与否的关键环节。
那么如何克服以上的难点？设备方面不用多说，自然是选择性能更优良的设备，同时选择的中试设备最好同小试阶段设备匹配，这样可以减少放大过程中所遇到的困难。至于工艺方面，我们能做的就是对我们所做的项目尽可能深入了解，能做到以下三点非常重要：
◆ 立项阶段应深度剖析处方及工艺，确立关键质量属性，评估原料各性质、辅料以及各工艺环节对产品质量所产生的影响；
◆ 在处方以及工艺开发阶段，应通过实验室阶段的处方及工艺考察，确认我们处方以及工艺对产品质量所带来的影响，最终根据影响制定出原辅料质量标准以及适合的工艺参数范围；
◆ 最后行进至技术转移阶段，此时涉及到批量以及设备的变化，我们能做的就是通过对设备的熟知以及我们已经确定的小试参数，对中试设备的参数进行一定的优化，以确保放大生产出的产品质量不受影响。在此环节中，小试阶段所摸索出的工艺参数范围的重要性不言而喻，但同时生产者对小试及中试设备的理解程度也尤为重要，对设备的理解程度就是调整参数时心中的一把尺。
小结
外用制剂由于诸多优势以及广阔的市场，逐渐成为各企业争相布局的领域。但是目前外用制剂的研发以及工艺转移依旧存在一些难点，这也是各入局企业需要克服的困难。不过，即便开发中存在种种痛点与难点，在市场需求驱动下，随着技术的不断革新，外用制剂创新研发“卡脖子”技术终将被攻关。
参考资料：
1.《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》指导原则
