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Janus激酶的名字来源于古罗马神话中的双面神Janus。因为该激酶有两个几乎相同的磷酸化结构域：一个有功能的激酶域（Kinase domain）和一个在很大程度上没有激酶活性的伪激酶域（Pseudokinase domain）。这两个结构域在一定程度上可以调控Janus激酶的活性，使得这些蛋白质像双面神Janus一样，具有两种不同的性质（图1）^[1]。

图1. JAK分子生物学^[1]

JAK是如何发挥其作用的呢？当相关信号分子，包括各种细胞因子受体（如干扰素受体、白细胞介素受体等）被相应的配体（细胞因子）结合时，JAKs会被激活，并对受体进行磷酸化，为信号转导和转录激活蛋白（STATs）的结合提供位点。随后，JAKs进一步磷酸化STATs，触发一系列信号事件，最终导致特定基因的转录发生改变。在这个过程中，细胞因子受体大体上可以分为I和II类，大约有50多个使用JAK作为下游的细胞内信号传导通路。

同时，Janus激酶可以以不同的组合形式存在，例如，JAK1与JAK3、JAK1与JAK2、JAK1与JAK3，JAK1和Tyk2蛋白可以结合，这些不同的组合，再结合不同的受体，使得Janus激酶在生物学中的作用范围非常广泛，包括对组织发育、细胞增殖、代谢、感染、炎症及肿瘤发生，特别是对免疫功能的影响（图2）^[2]。

图2. JAK/STAT信号通路为主轴的免疫/炎症性疾病^[2]

不同亚型的JAK具有其独特的生物学功能。一般来讲，JAK1广泛表达于许多细胞类型中，对细胞的生长、分化、炎症反应和免疫响应起着关键作用；JAK2的功能主要影响骨髓造血细胞及血液细胞，并和机体免疫功能关联紧密。JAK3主要在免疫细胞中表达，对T细胞和B细胞的活化、增殖和分化至关重要，对免疫响应和免疫记忆的形成起着关键作用。Tyk2在多种细胞类型中表达，对细菌和病毒的免疫响应、过敏反应和自免疾病等都有重要作用（图3）^[3]。如果一种化合物能够抑制JAK激酶的活性，它对免疫功能的影响无疑将非常广泛。

图3. 不同亚型JAK的功能^[3]

2. JAK抑制剂药物研发及给药途径研究进展

JAK-STAT通路在90年代被发现，1993年辉瑞公司就已经将其视为多种疾病的潜在药物靶点。在2012年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了JAK抑制剂托法替布用于类风湿关节炎的治疗，并在临床上取得了良好效果，但其作为一种广谱的JAK抑制剂，引发的多种副作用引起了FDA的关注。因此，FDA要求对托法替布上市后的使用安全性进行进一步研究。

经过两、三年的研究，由于发现托法替布在临床使用中可能引发一些严重的副作用，FDA对其下发了黑框警告。同时，FDA认为JAK抑制剂类药物可能都有潜在的同类副作用，因此对这类药物都发布了黑框警告。黑框警告中列出的主要风险包括可能引发的心血管事件（如心肌梗死、脑卒中，甚至可能导致死亡）、血栓形成、肿瘤，以及严重感染等风险（图4）。黑框警告的发布使得非选择性的JAK抑制剂在公众眼中留下了不良印象，即这类药物虽然效果显著，但安全性存在问题^[4]。

图4. JAK抑制剂药物研发进展^[4]

在制药行业，当一个有效的药物靶点的安全性出现问题时，常用的解决策略是提升药物的选择性，以避免非选择性药物可能对其他正常生物学功能的影响，从而引发多种副作用。这也解释了为什么随着研发的深入，第一代、第二代和第三代JAK抑制剂的选择性逐步提高。同时，目前全球已上市的JAK抑制剂已覆盖了皮肤病、骨髓纤维化、风湿性关节炎、银屑病、斑秃等多种疾病领域（图5）。

图5. 全球已上市JAK抑制剂 (截至2023年6月25日)^[5]

2.2 JAK抑制剂外用给药途径的特点与优势

提高药物安全性的另一种解决方案就是改变给药途径。如果找到了合适的适应症，药物可以起到治疗作用，但不让药物进入血液或者在体内迅速代谢掉，避免毒副作用的产生。在新药研发过程中，选择了一些进入血液可以迅速代谢掉的化合物。另外，通过一些制剂技术，尽量减少化合物进入血液，从而避免系统性的毒副作用，规避黑框警告中提到的各种毒副作用。

外用药有许多种类，包括眼药水（局部用于眼睛）、软膏（局部用于皮肤）、鼻腔喷雾（局部用于鼻腔）和经皮吸收药物等。金沙威尼斯欢乐娱人城主要生产的是皮肤局部用药，这与经皮吸收药物的策略不同，因为经皮吸收药物的目的是让药物通过皮肤进入血液发挥作用（图6）。然而，为了避免毒副作用，金沙威尼斯欢乐娱人城团队研发的JAK抑制剂的目标是尽可能减少药物进入血液，同时又让JAK抑制剂在皮肤局部发挥临床作用。

图6. 外用给药途径相对其他给药途径的特点与优势

3. 金沙威尼斯欢乐娱人城：专注免疫调节和炎症靶点的创新型外用药

图7. 金沙威尼斯欢乐娱人城研发管线

3.1 外用PG-011凝胶

金沙威尼斯欢乐娱人城目前进展最快的管线是针对特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的治疗，已进入临床二期试验。AD是一种慢性反复发作性炎症性皮肤病，主要表现为皮肤干燥、剧烈瘙痒和皮疹，严重影响患者的日常生活。在中国，超过20%的皮肤科门诊病人是AD患者，成人患病率接近10%，而儿童患病率更高达20%，构成了一个庞大的患者群体。针对AD，皮肤局部用药仍是最主要的治疗手段。

如图8所示，这是AD在细胞层面的发病机制，包括早期和后期的发病机制。总体来看，AD的发病主要是由Th2细胞介导的免疫反应，而在疾病的后期，Th17、Th22等其他免疫性细胞也会发挥作用^[7]。

图8. T细胞和树突状细胞在特应性皮炎中的作用^[7]

金沙威尼斯欢乐娱人城的PG-011药物在与竞品对比中展现出显著优势。首先，PG-011对炎症因子有更广泛的抑制作用；其次，由于避免入血，有效地降低了其可能引发的毒副作用；再者，PG-011还具有促进皮肤胶原蛋白生成和潜在的皮肤修复作用。不仅如此，PG-011还具备适合皮肤外用的分子特性，并配合凝胶的制剂特点，从而提高了患者的依从性（图9）^[6]。

3.2 PG-011鼻喷剂

金沙威尼斯欢乐娱人城团队利用相同的化合物PG-011开发出一种鼻喷剂，旨在治疗季节性过敏性鼻炎，满足广大患者的临床需求。目前，该鼻喷剂已经完成了临床I期试验。试验中，鼻喷剂显示出优良的鼻喷剂量-系统暴露量（Cmax和AUC）线性关系，能快速达到稳态，并且不会在体内蓄积，说明剂量和安全性可控，入血少。同时，该鼻喷剂具有优良的局部耐受性。

4. 结语